[МУЗЫКА] [МУЗЫКА] Мы на протяжении этого цикла лекций очень много раз употребляли слово «гетерогенный». Это слово относится напрямую как к клинической презентации расстройства, так и к его механизмам. И с точки зрения возможных генетических механизмов расстройства, мы говорили о том, что среди них включаются как простые менделевские, то есть передающиеся по очень простому доминантному, рецессивному, аддитивному признаку, так и очень сложные механизмы, которые отличаются друг от друга как способом наследования, как сочетанием генетических и средовых компонент, так и механизмом. Мы, говоря о трансляционной медицине, подразумевали гетерогенность и следующего рода. Вот давайте на минуточку вернемся к этому слайду. Несмотря на то, что мы обсуждали эту диаграмму в целом, понимая смысл трансляционной медицины, здесь, в этой конкретной статье, речь идет о расстройствах аутистического спектра, и указываются три очень конкретных генетических механизма, они разные. И все они приводят к поведенческой манифестации РАС. Первый механизм мы уже обсуждали в одной из наших лекций, — это ломка хромосомы X. Второй механизм — это туберозный склероз. И третий механизм — это синдром Ретта. Как я уже сказала, у каждого из этих генетических синдромов есть свой отдельный казуальный, хорошо описанный генетический механизм. У многих людей с этими синдромами есть диагноз РАС, у многих, но не у всех. И это очень интересно и в то же время является еще одним свидетельством сложности проявлений этого расстройства, потому что даже если тебе известен этиологический механизм, даже если с причинно-казуальной связью все понятно, РАС может быть диагностирован, а может и не проявиться. И наоборот, РАС может быть для каждого из этих синдромов, он может проявляться поведенчески, но этиология может проявляться очень похожим образом, так что на уровне поведенческом, РАС, который вызывается синдромом Ретта, нельзя отличить от РАС, который вызывается туберозным склерозом. И в то же время генетический механизм будет очень разным. Поэтому нужно эту гетерогенность, без сомнения, иметь в виду, пытаясь понимать, о чем идет речь при описании этиологии РАС. И именно с этим мы попытаемся разобрать рисунок, который показан на этом слайде. Мы прекрасно знаем, что неспособность функционировать в рамках нормативного социального поведения, социально-комуникативные сложности — это первый признак этого расстройства. Но мы также говорили, что постановка диагноза — это способ категориального принятия решений. Это тип категориального принятия решений. То есть расстройство либо есть, либо его нет, но при этом сам признак, на основании которого принимается это решение, он распределен количественно в генеральной популяции. Его можно померить у каждого из нас, и мы все на какой-то кривой распределения получим определенное значение, которое будет показателем нашей социабельности или нашего социального функционирования или нашей социальной респонсивности, как угодно, названной чем угодно померянной. Так вот, именно этот признак показан по оси абсцисс, а по оси ординат показано просто количество людей, и мы видим три кривых. Одна синяя кривая показывает распределение признака среди репрезентативной популяции. Одна — среди родственников людей с РАС. И одна кривая — собственно среди людей с РАС. И вы все видите, что они все пересекаются. То есть это первое наблюдение. И второе наблюдение заключается в том, что у них у всех разная форма. То есть у людей с РАС, во-первых, у них явно существует больше проблем, чем в нормативной популяции, потому что они по среднему отличаются от нормативной популяции. И еще одно слово, которое мы часто употребляем в контексте нашего разговора, это слово «разброс», то есть вы видите, что форма кривой такая, что присутствует большое количество индивидуальных различий именно в этой группе. И среди людей с диагнозом РАС есть люди, которые по среднему с этой точки зрения этой проблемности, их показатель ниже среднего. То есть у них по социабельности как бы нет никаких проблем с точки зрения этого индикатора, но, тем не менее, они являются носителем диагноза. Понимание этих закономерностей переходит на другой уровень, когда мы начинаем сравнивать так называемые степени риска. Степени риска — это показатель, который используется в эпидемиологии, с тем чтобы оценить степень подверженности развития того или иного расстройства в определенных группах или подгруппах популяции. И в этом смысле для генеральной популяции он всегда представляет собой превалентность или частоту встречаемости расстройства. То есть мы вот собрали группу друг с другом не связанных людей, или мы подразумеваем, что могут быть там какие-то родственные связи, но они не близкие. Согласно представлениям этих людей о друг друге, они кровными родственниками не являются. И померили частоту встречаемости какого-то заболевания. Естественно ошибка измерения будет тем меньше, чем больше у нас эта репрезентативная выборка, чем больше охват географического разнообразия и всякого другого разнообразия в этой выборке. И у нас есть некое такое базовое значение, которое считается превалентностью или частотой встречаемости в популяции определенного расстройства. Дальше мы начинаем мерить эту самую частоту встречаемости в подгруппах родственников. И для РАС этот риск, который называется относительный риск, то есть мы абсолютный риск померили или оценили, он является характерным для всех популяции. А теперь мы начинаем эту популяцию стратифицировать и смотрим на разные типы родственников: родителей и детей, братьев и сестер, теть и дядь и так далее, и тому подобное. И вот на этом рисунке эти типы родственников и показаны. То есть у нас есть показатели по генеральной популяции. Мы помним все из первой лекции, что они примерно 1,47 % для генеральной популяции Соединенных Штатов. В России у нас этих данных нет, но она должна быть где-то в районе от 1 до 2 %, эта цифра, варьировать. А дальше мы смотрим на всякие пары родственников. То есть следующая группа родственников — это родственники двоюродные, и это кузены и кузины, дяди и тети — носители заболевания, и так далее. И мы видим, что частота встречаемости заболевания растет с силой родства, то есть чем сильнее кровное родство, тем выше угроза или риск заболевания или расстройства. То есть оно выше для двоюродных родственников, выше для полубратьев и полусестер — полусиблингов. Потом, когда мы доходим до полных братьев и сестер, то есть у людей с одинаковыми родителями степень риска возрастает. И, наконец, у монозиготных или однояйцевых близнецов она достигает 153. Превалентность расстройства аутистического спектра в генеральной популяции составляет примерно 1,5 %. И относительный риск того, что у монозиготного близнеца, уже являющегося носителем расстройства, второй близнец тоже является носителем этого расстройства, превышает в 153 раза превалентность в генеральной популяции. То есть рассуждая о генетических механизмах возникновения РАС, нам нужно учитывать еще два обстоятельства. Первое обстоятельство касается дифференциации семей. Семьи с РАС, в принципе, разделяются на две больших категории, так называемые симплексные семьи, в которых наблюдается только один носитель расстройства и семьи мультиплексные, в которых наблюдается два и больше носителей расстройств спектра. И это разделение фундаментальное, потому что оно может говорить о наличии разных генных механизмов и говорить о разной степени риска. И этот индикатор степени риска он как раз и показан на этом слайде. Обратите внимание, здесь вы видите три разных классификации уровня риска. То есть у нас есть опять же популяционная оценка частоты встречаемости. Она варьируется от одного до двух процентов, но здесь она показана как 1 %, то есть 99 % семей, для них риск проявления расстройства составляет ноль. Потому что он на популяционном уровне как бы направлен на только 1 % семей. И для каждой семьи, независимо от того, есть ли в этой семье родственники, которые являются носителем расстройства или нет, присутствует популяционный риск. Причем генетические механизмы, связанные с РАС, они могут могут передаваться по наследству (и мы будем говорить об этих механизмах) или возникать спонтанно. Этот тип спонтанных мутаций, приводящих к к возникновению РАС, он будет очень важен для нашего разговора и мы его будем называть мутациями de novo. Этот механизм будем называть мутациями de novo, то есть возникающими заново. То есть как только в семье появляется носитель расстройства, риск этой семьи существенно изменяется. И среди семей, в которой есть один ребёнок с РАС, примерно 50 семей по-прежнему остаются с низким уровнем риска, а примерно для 50 семей риск крайне возрастает. Они переходят в категорию высокого риска. И дальше риск дифференцируется для последующего ребёнка. Он примерно в четыре раза выше для мальчиков, чем для девочек. И ситуация опять изменяется чрезвычайно серьёзно, когда в семье есть уже два носителя расстройства. Тогда 99 семей, в которых уже есть два носителя расстройства, переходят в категорию высокого риска. И для каждого последующего ребёнка в этих семьях опять происходит дифференциация риска для мальчиков и девочек. И для мальчиков последующих потомков этот риск примерно в четыре с половиной раза больше. То есть мы говорим о том, что есть события de novo, то есть спонтанные мутации, а есть еще какие-то фоновые генные механизмы, которые передаются из поколения в поколение в семьях, где присутствует один и больше носителей расстройства аутистического спектра. [БЕЗ_ЗВУКА] [БЕЗ_ЗВУКА]
