[МУЗЫКА] [МУЗЫКА] Основными носителями эпигенетической информации являются модификация гистонов и метилирование ДНК. И как мы уже с вами знаем, все белки, которые задействованы в эпигенетической регуляции, можно условно разделить на три класса, первый из которых ответственен за установку эпигенетических меток, другой — за удаление эпигенетических меток, а третий соответственно — за прочтение эпигенетических меток и реализацию функционального состояния хроматина, которое в конечном итоге определит, будет ген работать или нет. При различных патологиях такая система дает сбои, что приводит к тому, что гены начинает экспрессироваться неправильно, не так, как они должны экспрессироваться в конкретной клетке. Можем ли мы каким-то образом корректировать эпигенетическую регуляцию? Ответ в принципе — да, поскольку учеными были обнаружены химические вещества, которые способны воздействовать на определенные классы основных эпигенетических регуляторов. Было обнаружено, что такие свойства полезны для проведения терапии различных заболеваний. Именно по этой причине такие вещества были названы эпигенетическими лекарствами. На текущий момент проводится более тысячи исследований, в которых исследуется возможность применения эпигенетических лекарств в клинической практике. Около 500 из них находятся на стадии доклинических испытаний и чуть более ста — на стадии клинических испытаний. В основном такого рода испытания проводятся в Европе и Северной Америке. Что же из себя представляют эпигенетические лекарства физически? Физически — это небольшие химические соединения, которые способны снижать активность основных классов эпигенетических регуляторов. И именно по это причине их называют ингибиторами. Если мы рассмотрим все вещества, которые на текущий момент... для которых исследуются возможности их применения в клинической практике, то мы можем обнаружить среди них ингибиторы ДНК-метилтрансфераз, ингибиторы гистоновых деметилаз и деацетилаз; и ингибиторы гистоновых ацетилаз и метилаз.Таким образом, эпигенетические лекарства — это терапевтические агенты, способные воздействовать на работу всех стадий регуляции эпигенетической информации, то есть это установка, удаление и прочтение эпигенетических меток. На текущий момент исследуется возможность использования эпигенетических лекарств для терапии различных неврологических, иммунологических заболеваний, также терапии инфекций. Но основное свое применение такие терапевтические агенты нашли для борьбы с онкологией. На текущий момент значительное количество таких терапевтических агентов находится на различных стадиях исследований. И вместе с тем уже сейчас семь эпигенетических лекарств успешно используется в клинике. Причем двое из них — это ингибиторы ДНК-метилтрансфераз, а пять — это ингибиторы гистоновых деацетилаз. Давайте чуть подробнее рассмотрим, как эти эпигенетические лекарства действуют. Как мы уже с вами знаем, гистоновые ацетилазы ответственны за размещение ацетильных модификаций в составе гистонов, что приводит к формированию более открытого хроматина и связано с активацией генной экспрессии. Одновременно с этим активность деацетилаз направлена на обратный процесс, то есть удаление ацетильной модификации, и ассоциирована с генной репрессией. Известно, что при различных онкологических нарушениях происходит дисбаланс в работе этой системы, в частности, повышается уровень экспрессии гистоновых деацетилаз. И кроме того, такое повышение уровня экспрессии зачастую связано с неблагоприятным прогнозом выживаемости, например, в случае рака яичников и нейробластомы. Эпигенетические лекарства, такие как, например, вориностат способны связываться с каталитическим центром гистоновых деацетилаз и инактивировать их. Второй класс эпигенетических лекарств направлен на модификацию метилома ДНК, и, как мы с вами уже хорошо знаем, за ДНК-метилирование отвечают специальные ферменты ДНК-метилтрансферазы. За удаление же метильной модификации ответственны ДНК деметилизы. Баланс в работе этих двух ферментов во многом определяет корректный паттерн экспрессии генов в каждой конкретной клетке. А в ходе различных онкологических нарушений, злокачественной трансформации происходит глобальная перестройка метилома, что выражается в гиперметилировании промотеров генов-супрессоров опухоли и репарации ДНК, что приводит к их инактивации, а также в глобальном деметилировании генома, что приводит к исчезновению гетерохроматина с повторенных последовательностей и возрастанию нестабильности генома в целом. Специальный класс эпигенетических лекарств — ингибиторы ДНК-метилтрансфераз, в частности, азацитидин, способны связываться с ДНК-метилтрансферазами, поскольку являются фактически искусственными аналогами цитозина, который присутствует в ДНК. В результате чего с такими химическими агентами связывается ДНК-метилтрансфераза, и фактически они выключаются из процесса метилирования, что в конечном итоге приводит к тому, что геномная ДНК деметилируется. И в случае онкологических заболеваний иногда это имеет позитивный эффект, который заключается в том, что реактивируются гены-супрессоры опухолей и нормализуется клеточное деление. Разумеется, такие эпигенетические лекарства оказывают влияние и на нормальные клетки. Но в случае, когда мы говорим про какую-то терапию, зачастую эффект от нее оказывается более важным и благоприятным, нежели негативные последствия воздействия на нормальные клетки. Такого рода терапия на текущий момент применяется для лечения различных гематологических онкологий. Разработка терапевтических агентов, которые воздействуют на эпигенетическую регуляцию, — это крайне интересное и перспективное направление клинической биологии. Причем реализация этого направления вряд ли могла бы быть возможна без понимания фундаментальных принципов работы эпигенома. И будем надеяться, что дальнейшее развитие отрасли позволит приблизиться к пониманию того, как нужно лечить те заболевания, которые на текущий момент фактически не лечатся.
