Существует ли таблетка от старости, и когда же нам ждать ее появления? Наверное, это одни из самых популярных вопросов, которые журналисты любят задавать ученым. И хотя вы нигде не найдете однозначного ответа ни на один вопрос, не будет преувеличением, если сказать, что в настоящий момент человечество как никогда близко приблизилось к созданию лекарства от старости. В прошлой лекции мы рассмотрели самые простые и надежные способы увеличить продолжительность жизни. Один из них — это снижение температуры тела. К сожалению, вызывает сомнение эффективность этого приема по отношению к человеку и другим млекопитающим, ведь для нас постоянная температура тела — это один из важнейших физиологических параметров. Другой способ выглядит более надежным. Это низкокалорийная диета. В условиях, когда недоедание исключено, такая диета увеличивает продолжительность жизни всех лабораторных животных, включая приматов. Кроме того, она снижает вероятность развития различных возрастных заболеваний, включая рак. К сожалению, эффективность низкокалорийной диеты по отношению к продолжительности жизни человека не доказана, хотя исследования обнадеживают. Влияние низкокалорийной диеты обусловлено системой распознавания питательных веществ, с которой мы уже познакомились. Вещества, которые специфично воздействуют на компоненты этой системы, способны имитировать влияние низкокалорийной диеты. Наиболее изученным в этом плане является вещество под названием рапамицин. Впервые было обнаружено в почвах острова Пасхи в 1970-е годы благодаря своим противогрибковым свойствам. В медицине рапамицин используется в качестве иммуносупрессора для подавления отторжения пересаженных органов при трансплантации. В начале 2000-х исследователи обнаружили, что рапамицин увеличивает продолжительность жизни дрожжей, круглых червей и дрозофилы. И в 2009 году такой же эффект был показан по отношению к мышам. Было установлено, что продолжительность жизни мышей под действием рапамицина увеличивается на 10 процентов и немного более. Такой эффект обусловлен способностью рапамицина ингибировать белок mTOR. Кстати, аббревиатура TOR означает "мишень рапамицина". Стоит также отметить, что рапамицин вряд ли когда-нибудь будет использован в качестве лекарства от старения. Это связано с большим количеством побочных эффектов. Мы уже говорили в прошлых лекциях, что повышенная активность сиртуинов позволяет увеличить продолжительность жизни. В природе активность сиртуинов зависит от окисленного никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). Организмы используют NAD+ в качестве акцептора электронов в окислительно-восстановительных реакциях. И высокие концентрации NAD+ являются сигналом нехватки энергии. Однако в старом организме концентрация NAD+ в клетках сильно снижена по сравнению с молодым. Это совпадает с низкой активностью сиртуинов в старом организме. Показано, что мыши, которые получили NAD+ в пищу на последних неделях жизни, живут на пять процентов дольше. Это делает NAD+ потенциальным лекарством от старости. Имитация низкокалорийной диеты — это не единственный многообещающий подход в терапии старения. В настоящее время большое внимание уделяется другому направлению, а именно сенотерапии. И речь, конечно, не об укутывании альпийскими травами. Сенотерапия — это сравнительно новая область фундаментальных исследований, связанных с разработкой стратегий направленного воздействия на старые клетки. В прошлых лекциях мы уже обсуждали клеточное старение. Это необратимая остановка клеточного деления и снижение функциональности клеток в ответ на укорочение теломер или на стресс, в частности окислительные повреждения или активацию онкогенов. Мы также обсуждали, что старые клетки секретируют в окружающую среду сигнальные молекулы, которые заставляют иммунные клетки уничтожать старые. По современным представлениям, клеточное старение возникло как механизм противодействия злокачественному перерождению клеток. Помимо этого, во взрослом организме клеточное старение, инициированное стрессом, противодействует формированию атеросклеротических бляшек, облегчает заживление ран, препятствует фиброзу печени, сердца и других органов. Поскольку большая часть клеток тела животного постоянно обновляется, даже организм давно живущего на свете существа содержит лишь небольшое количество старых клеток, проявляющих признаки старения. Хотя с возрастом доля таких клеток возрастает. Так, было показано, что у молодых мышей доля клеток с признаками старости составляет восемь процентов, а у очень старых — 17 процентов. Накопление старых клеток негативно отражается на здоровье. В частности, хроническое воспаление, которое вызвано секреторным фенотипом старых клеток, является предполагаемой причиной множества возрастных заболеваний у человека. Неудивительно, что перед исследователями встал вопрос: что же будет, если избавиться от старых клеток? Однозначный ответ был получен в 2016 году исследователями из Медицинского колледжа при Клинике Майо в США. В эксперименте ученые получили линии мышей, в клетках которых есть генетические конструкции с таким же промотором, как у гена p16INK4a. В прошлых лекциях мы уже говорили, что этот ген активно работает в старых клетках. Когда этот ген в клетке активно действует, начинают работать и гены на синтетических конструкциях, введенных в клетки животных учеными. В число этих синтетических генов входит зеленый флуоресцентный белок, благодаря которому стареющие клетки становятся видны невооруженным взглядом, и ген каспазы, фермента, запускающего запрограммированную клеточную смерть, то есть апоптоз. Чтобы каспаза начала процесс апоптоза, ее молекулы должны объединиться в димеры. Ген, на синтетических конструкциях кодирующий каспазу, представлял из себя такой вариант каспазы, который димеризуется только при наличии в среде определенного вещества — лекарства под названием AP20187. В итоге в стареющих клетках в результате работы гена p16INK4a запускается блокировка клеточного цикла. Активность промотора этого гена запускает и синтез белков синтетических конструкций — зеленого флуоресцентного белка, который окрашивал стареющие клетки, и химерной каспазы. Каспаза могла уничтожить клетки, в которых она нарабатывалась, если мышам вводили лекарство AP20187. Получалось, что у таких генетически модифицированных животных можно в первую очередь увидеть стареющие клетки, а во-вторых, в этих клетках можно было уничтожить старые клетки, если давать животным лекарство. Было показано, что генетически модифицированные мыши, которые получали лекарство, жили на 17 и даже 35 процентов дольше в сравнении с контрольными. Удаление стареющих клеток отложило у мышей формирование катаракты, а также улучшило работу почек, сердца. Удаление стареющих клеток увеличило продолжительность жизни даже тех животных, у которых развивался рак, хотя не снизило частоту появления рака. Важно, что, хотя старые клетки полезны в ряде физиологических процессов, разработанная учеными методика не приводила к появлению ярко выраженных негативных эффектов, например, к сложностям с заживлением ран. Итак, направленное удаление старых клеток к настоящему времени является одним из наиболее перспективных направлений в современной геронтологии. Вещества, способные убивать старые клетки, получили название сенолитики. Сейчас известно почти два десятка веществ с сенолитической активностью. И они воздействуют на различные маркеры старых клеток. Мы обсудим те, которые связаны с эпигенетическими факторами. Например, транскрипционный фактор p53 играет важную роль в клеточном старении; p53 — это онкосупрессор, который останавливает клеточный цикл в ответ на различные стрессовые воздействия, например, повреждение ДНК. При сильном стрессовом сигнале p53 запускает запрограммированную клеточную смерть. В старых клетках активность p53 понижается, и это позволяет им избегать апоптоза. Белок MDM2 присоединяет убиквитин к белку p53 и тем самым подавляет его активность. Сенолитик под названием UBX0101, химическая структура которого остается неопубликованной, препятствует взаимодействию p53 с убиквитин-лигазой MDM2, тем самым провоцируя апоптоз старых клеток. Также в старых клетках p53 связывается с транскрипционным фактором FOXO4, и это тоже препятствует апоптозу. Проксофим является синтетическим пептидом, который нарушает взаимодействие между белком FOXO4 и p53. Было установлено, что Проксофим восстанавливает физическую форму, плотность шерсти и функцию почек у мышей с химически обусловленным преждевременным старением клеток и мышей естественного возраста. Еще один эпигенетический фактор, который служит мишенью для сенолитиков — это деацетилазы гистонов. В старых клетках в культуре деацетилирование гистонов в гетерохроматиновых фокусах, ассоциированных со старением, может привести к снижению экспрессии генов-супрессоров опухолей и росту и распространению опухолей. Один из ингибиторов гистондеацетилаз, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, под названием Панобиностат, используется в качестве сенолитического средства после химиотерапии и может устранять устойчивые стареющие клетки, которые накапливались после традиционной химиотерапии, например, при немелкоклеточном раке легкого и плоскоклеточном раке головы и шеи. Итак, сенолитики — это перспективное направление в фармакологии будущего. В следующей лекции мы рассмотрим, возможно ли не просто остановить старость, но обратить ее вспять.
