Люди издавна ищут средства вечной жизни, ну или на крайний случай долголетия. Средневековые алхимики считали, что вот-вот им удастся получить заветный философский камень, который может подарить человеку бессмертие. Однако прошли уже сотни лет и на полках аптек так и не появилось коробочки с надписью "Продлевает жизнь". Тем не менее в повседневной жизни мы зачастую сталкиваемся с какими-то способами продления жизни. Часто они связаны со здоровым образом жизни, однако даже если какой-то способ улучшает здоровье, это может вообще не сказаться на продолжительности жизни. Как же понять, что способ увеличивает продолжительность жизни? Исследователи используют простой и понятный метод: для этого они анализируют кривую выживаемости организмов под действием исследуемых факторов. В эксперименте анализируются две группы животных: контрольная группа содержится в стандартных для данного вида условиях, а вот опытная группа — подвергается воздействию исследуемого фактора. В эксперименте зачастую получаются такие кривые выживаемости, на которых продолжительность жизни связывают с долей организмов, которые достигают определенного возраста. На таких кривых можно отложить две точки. Это — медианная продолжительность жизни, то есть возраст, которого достигает ровно половина организмов в группе, и — максимальная продолжительность жизни, то есть максимальный возраст смерти. Зачастую в эксперименте исследователям удается увеличить медианную продолжительность жизни, однако максимальная продолжительность жизни не увеличивается. Так происходит, например, когда организмы в опытной группе излечиваются от какого-нибудь возрастного заболевания, например, рака. В самом деле, животные, которые умерли бы от рака, живут дольше, однако на их пути еще очень много возрастных заболеваний. Но можем ли мы увеличить именно максимальную продолжительность жизни? Как оказалось, самым надежным фактором, влияющим на продолжительность жизни, является температура. Например уменьшение температуры на 10 градусов приводит к увеличению продолжительности жизни нематод C. elegance в целых два раза. Однако, если мы уменьшим температуру тела человека на 10 градусов, он скорее всего погибнет. Когда же исследователи изучают другие методы продления жизни, то они сталкиваются с очень важным препятствием. В самом деле, для того, чтобы получить достоверные результаты в этом эксперименте, необходимо, чтобы контрольная и опытная группа содержались в максимально похожих условиях. Важно даже учитывать вклад генетики в эксперимент. Поэтому в идеальном эксперименте все организмы в группах должны быть клонами друг друга. Зачастую исследователям не удается соблюсти все предосторожности и в таком случае получить воспроизводимые результаты не удается. Несмотря на все сложности, исследователям удалось изобрести несколько способов продления жизни. Стоит отметить, что хотя все эти методы работают на модельных организмах, таких как мыши, насекомые, исследования долгоживущих организмов оказываются по понятным причинам затруднены. Поэтому судить о влиянии этих методов на продолжительность жизни человека мы можем только по косвенным признакам, таким, как течение возрастных заболеваний. Итак, еще с тридцатых годов прошлого века было известно, что лабораторные грызуны, которые содержатся на низкокалорийной диете, не просто живут дольше, но также и умирают без видимых возрастных патологий. Таким образом, сокращение калорий приводит к увеличению продолжительности жизни и увеличению продолжительности здоровой старости. Итак, было продемонстрировано к настоящему времени, что сокращение калорий без недоедания увеличивает продолжительность жизни всех модельных организмов и влияние этого метода на продолжительность жизни связывают с активностью системы распознавания питательных веществ, о которой мы говорили в одной из прошлых лекций. Эта система включает несколько молекулярных датчиков, которые реагируют на энергетические состояния в организме, например, гормональная система — инсулины, инсулин-подобный фактор роста и гормоны роста — сигнализирует клеткам организма о присутствии глюкозы. В то же время высокая концентрация аминокислот детектируется белками mTOP в клетках. При голодании в клетках увеличивается концентрация никотинамиддинуклеотида и аденозинмонофосфата, которые детектируются белками семейства SIRT, а также протеинкиназой AMPK, соответственно. Системы распознавания голода и насыщения противодействуют друг другу для достижения оптимального уровня метаболизма. При этом активация молекулярных датчиков приводит в работу соответствующие регуляторные пути, которые необходимы для достижения соответствующего физиологического ответа. Механизм, который определяет эффект системы распознавания питательных веществ на продолжительность жизни, очень сложный и показано, что сокращение калорий воздействует на многие ассоциированные с возрастом маркеры, такие, как молекулярные повреждения, оксидативный стресс и другие. Эпигенетические механизмы, которые лежат в основе низкокалорийной диеты, вызывают особый интерес, поскольку они связывают систему распознавания питательных веществ с генетической программой старения. Установлено, что гормональная система инсулина, инсулин-подобного фактора роста подавляет активность транскрипционных факторов семейства FOXO. В экспериментах продемонстрировано, что искусственное усиление активности FOXO в клетках модельных организмов приводит к увеличению продолжительности жизни, а подавление активности FOXO приводит к уменьшению продолжительности жизни организмов. В ядре клеток транскрипционные факторы FOXO содержат множество мишеней, однако показана важная роль этих транскрипционных факторов в регуляции таких процессов, как клеточное деление, злокачественное перерождение клеток. Еще один фактор, важный для эпигенетики, — это сиртуины, то есть белки семейства SIRT. Это НАД-зависимые деацетилазы, которые деацетилируют белки в ответ на различные стимулы, такие как голодание. Эти факторы также содержат множество мишеней в клетках и для некоторых из них показана важная роль в процессах старения, например, некоторые мишени сиртуинов участвуют в воспалительных реакциях. Для некоторых сиртуинов показана способность деацетилировать гистоны. Вы знаете, что ацетилирование ассоциировано с активными генами, поэтому сиртуины могут участвовать в репрессии. Еще одна важная роль сиртуинов — это участие в процессах репарации. В следующей лекции мы рассмотрим другие механизмы, которые позволяют увеличить продолжительность жизни.