Всем привет! Давайте ответим на вопрос: можем ли мы отличить старый организм от молодого? Ответ кажется очевидным. В самом деле, старение сопровождается характерными изменениями во внешнем виде организмов. Однако внешние признаки зачастую оказывается плохим показателем возраста. Неудивительно, что исследователи постоянно ищут новые маркеры, которые бы позволили оценить возраст более точно и надежно. В настоящее время известно большое количество маркеров старения. Однако перед тем, как перечислить их, давайте остановимся на основных признаках старения организмов. Внешний и внутренний факторы повреждают клетки организма, и с возрастом повреждения накапливаются. Как итог, старение связывают с нестабильностью генома, укорочением теломер, изменениями эпигенома и нарушением гомеостаза протеома. Чтобы компенсировать негативное воздействие, организм подключает механизмы поддержания гомеостаза. Например, организм регулирует обмен веществ для того, чтобы направить внутренние ресурсы на самообновление. Однако с возрастом нарушается чувствительность организма к питательным веществам. Также ключевые энергетические узлы клеток митохондрий приходят в упадок. Еще один механизм гомеостаза — клеточное старение — препятствует злокачественному перерождению клеток. Однако из-за этого же механизма с возрастом увеличивается доля старых клеток в организме. Нарушения механизмов гомеостаза приводят к истощению пула стволовых клеток, а также к нарушению межклеточных взаимодействий, что порождает внешние видимые признаки старения. Итак, с возрастом увеличивается скорость и количество повреждений ДНК. Клетки для восстановления ДНК используют процесс под названием репарация. Исследователи используют компоненты системы репарации в качестве маркеров старения. Примером служит вариант гистона H2 под названием H2A.X. Также в процессе старения происходит укорочение теломер, что также можно использовать. Старение также ассоциировано с эпигенетическими изменениями. Например, в стареющих клетках происходит глобальное деметилирование ДНК. Лишь в определенных сайтах генома метилирование усиливается. В следующей лекции мы рассмотрим, что динамики метилирования позволяют оценить хронологический возраст с невероятной точностью. Также старение сопровождается изменением количества некоторых гистоновых модификаций в ядрах клеток. Также изменяется количество компонентов гетерохроматина — белков HP1 и факторов ремоделирования NuRD. Все перечисленные преобразования отражаются на экспрессии генов. И самыми надежными маркерами, связанными с транскриптомом, являются некоторые микроРНК. Клетки организма вынуждены постоянно поддерживать соотношение белков. Однако под действием спонтанных химических реакций или теплового шока белки выходят из строя. Поврежденные белки могут взаимодействовать друг с другом и образовывать агрегаты, что нарушает функционирование клеток. В организме существует несколько механизмов утилизации или восстановления поврежденных белков. Однако с возрастом эти механизмы перестают справляться, что приводит к накоплению в организме побочных продуктов белкового метаболизма. Надежными маркерами старения служат гликированные и карбамилированные производные белков. Старение также связано с изменением метаболизма. Ключевые изменения происходят в системе восприятия питательных веществ, которая регулирует уровень метаболизма в зависимости от количества энергии. Эта система включает несколько молекулярных датчиков, которые реагируют на количество энергии в клетках. Например, высокоэнергетические состояния активируют гормон роста и инсулин-подобный фактор роста, а также протеинкиназу под названием mTOR. Низкоэнергетические состояния активируют протеинкиназу семейства SIRT и протеинкиназу AMPK. Системы распознавания голода и насыщения противодействуют друг к другу для достижения оптимального уровня метаболизма. Однако с возрастом баланс двух систем закономерным образом изменяется, что позволяет использовать факторы, перечисленные сейчас, в качестве маркеров старения. Митохондрии также являются важными метаболическими узлами. Однако повреждение клеток неизбежно приводит к нарушению функций митохондрий, что сопровождается увеличением концентрации активных форм кислорода в клетках. Умеренное увеличение стимулирует клетки к самовосстановлению, что даже полезно для организма. Однако длительное, чрезмерное увеличение концентрации приводит к негативным последствиям. В частности, падает выработка энергии, стимулируется запрограммированная клеточная смерть, а также воспалительные процессы. Активные формы кислорода легко взаимодействуют с окружающими молекулами. Поэтому с возрастом в организме происходит увеличение концентрации продуктов окислительного стресса. Интересно, что искусственное воздействие на все перечисленные факторы позволяет изменять скорость старения. И мы обсудим возможности, которые открываются благодаря этому, в следующих лекциях. Итак, мы уже говорили, что в стареющем организме растет доля старых клеток. Несколько молекулярных маркеров старения связаны со старыми клетками. Например, старые клетки накапливают белок p16INK4a. Этот фактор регулирует клеточный цикл и препятствует делению старых клеток. Кроме того, если обработать образец ткани веществом под названием X-gal, то старые клетки окрасятся в синий цвет, с молодыми же ничего не произойдет. Так происходит, поскольку лизосомы старых клеток накапливают ферменты, способные расщеплять X-gal с высвобождением синего пигмента. Эти ферменты объединяют термином Бета-галактозидаза, ассоциированным со старением. Итак, старение препятствует самообновлению стволовых клеток. Функции старых клеток нарушены, поэтому организм заинтересован в уничтожении старых клеток. Для этого старые клетки секретируют провоспалительные факторы, которые заставляют клетки иммунитета уничтожать старые. Однако с возрастом иммунитет перестает справляться со своей функцией, и провоспалительные факторы накапливаются в тканях, что провоцирует хроническое воспаление. Указанная особенность старых клеток получила название секреторный фенотип, ассоциированный со старением, и также используются в качестве маркера старения. В следующей лекции мы рассмотрим, каким образом маркеры старения позволяют определить возраст.