В течение жизни мы с вами обретаем определенный опыт, который позволяет нам реагировать на одни и те же ситуации совершенно по-разному. Способны ли клетки на что-то подобное? Ответ на этот вопрос был получен с использованием пекарских дрожжей из класса сахаромицетов. Эти дрожжи используются в трех очень важных процессах для человека — это приготовление алкогольной продукции, изготовление хлеба и естественнонаучные исследования. Причем свое широкое применение в научных исследованиях они получили по причине того, что это одноклеточные эукариоты, и механизмы регуляции генов у них, в общем-то, такие же, как у нас с вами. Такие дрожжи способны в качестве источника углерода использовать различные сахара, такие как глюкоза, галактоза, фруктоза и различные их производные. Но для метаболизма различных сахаров требуется работа различных генов, с которых будут произведены различные ферменты. За метаболизм галактозы отвечают гены, которые несут в своем названии аббревиатуру Gal, то есть это Gal1, Gal10, Gal7 и так далее. Основным активатором этих генов является белок Gal4. Это белок-активатор способен связываться с так называемой активирующей последовательностью UAS, расположенной в регуляторных областях генов, ответственных за метаболизм галактозы. В случае, когда в клетке галактозы нет, белок Gal4 связан белком-репрессором Gal80, и в таком состоянии он неспособен активировать гены. Когда же в клетку попадает галактоза, то активируется белок Gal3, который, в свою очередь, связывается с белком- репрессором Gal80, что в конечном итоге позволяет Gal4 активировать свои гены — гены, которые, собственно, он регулирует. Важно отметить то, что дрожжи предпочитают глюкозу, и в случае, когда в клетку поступает глюкоза, все гены, связанные с метаболизмом галактозы, отключаются. Это так называемый феномен глюкозной репрессии. Так что же было показано на дрожжах, что у нас может каким- то образом ассоциироваться с "жизненным опытом"? Было показано на примере гена Gal1, что при первичном внесении клеток в среду, содержащую галактозу, индукция гена Gal1 происходит в течение часа до необходимого уровня. В случае же, если мы клетки перенесем на краткое время в среду, содержащую глюкозу, а потом снова — содержащую галактозу, то активация гена Gal1 произойдет значительно быстрее, то есть она произойдет в течение приблизительно 10 минут и гораздо быстрее достигнет необходимого уровня. То есть эффект такой, когда у нас наблюдается изменение кинетики реактивации генов, был назван транскрипционной памятью. Механизмы транскрипционной памяти изучены не до конца, но на текущий момент уже понятно, что значительную роль в их поддержании играют эпигенетические факторы, такие как, например, комплекс ремоделинга хроматина SWI, который увеличивает доступность ДНК для различных активирующих белков, а также гены, которые подготовлены для реактивации, в своем составе содержат вариант гистона H2A, у дрожжей это гистон HTZ1, который позволяет предположительно более быстро привлекать различные белки, связанные с транскрипцией генов. Также в быстрой активации генов участвуют белки ядерные поры, о которых вам рассказывали чуть ранее, и белки Gal1 и Gal3. Если же мы говорим о эпигенетических факторах, которые, наоборот, задерживают такую реактивацию, то это комплексы ремоделинга хроматина, которые, наоборот, приводят к тому, что хроматин становится более закрытым, такие как, например, комплекс ISWI. Важно отметить, что помимо быстрой реактивации генов для быстрой реакции на какие-то измененные условия окружающей среды, для клетки также важно поддерживать гены, которые не требуются в текущем моменте, в репрессивном состоянии, для того чтобы не тратить лишние ресурсы на поддержание их активности. И такой эффект также был обнаружен у дрожжей и получил название памяти транскрипционной репрессии. Суть его заключается в том, что при изменении источника углерода у дрожжей меняется экспрессия приблизительно 1000 генов, и было обнаружено, что при переходе на галактозу репрессируется порядка нескольких сотен генов, причем если мы кратко перенесем клетки снова в среду, содержащую глюкозу, и потом обратно — содержащую галактозу, то эти гены будут репрессированы быстрее и сильнее, чем в первый раз. То есть эффект практически такой же, как с активацией, только антагонистический. Механизм такой репрессии тоже не до конца понятен, но известно, что одним из ключевых факторов, участвующих в реализации этого эффекта, является гистондеацетилаза Rpd3L. Эта гистондеацетилаза, как бы очевидно из ее названия, деацетилирует гистоны в составе промотеров репрессивных генов, причем ее привлечение зависит от активирующей модификации гистонов H3K4me3, и по всей вероятности, в этом, собственно, и заключается некоторая часть этого механизма — то, что гистондеацетилаза привлекается к тем генам, которые были, например, временно активированы. Важно отметить, что похожие эффекты, связанные с транскрипционной памятью, наблюдаются и на клетках человека. Так, например, при индукции фибробластов и макрофагов различными типами интерферона наблюдается значительное ускорение кинетики реактивации генов при вторичном воздействии интерферона. Было показано, что такие гены, которые реактивируются при вторичной индукции интерферона, в своем составе, в составе хроматина имеют определенные изменения, то есть обнаруживается вариант гистона H3.3 и гистонная модификация H3K36me3. Измененная структура хроматина в составе таких генов позволяет им значительно быстрее привлекать полимеразу и различные активирующие белки, такие как STAT1и BRD4, в случае реактивации. Таким образом, клетки, как в некотором роде и мы с вами, в ходе жизни получают некоторый опыт, который позволяет им более эффективно реагировать на какие-то внешние воздействия. Будем надеяться, что дальнейшие исследования позволят прояснить эти процессы в более мелких деталях.
