[МУЗЫКА] [БЕЗ_ЗВУКА] Всем привет! В предыдущем модуле мы говорили о том, как эпигенетическая регуляция позволяет реализовать генетические программы, записанные в молекуле ДНК. Например, во время развития эпигенетические механизмы устанавливают стабильные паттерны экспрессии генов для обеспечения правильной дифференцировки. И результатом эпигенетической регуляции является все многообразие клеток нашего организма. Эпигенетические изменения, которые происходят в клетках по мере реализации генетической программы, могут быть крайне стабильными. И отличным доказательством тому служат котики, а именно черепаховые кошки с пятнистым черно-рыжим окрасом. Такой окрас обусловлен геном orange, расположенным в X-хромосоме. Один вариант гена, то есть аллель под названием O, блокирует синтез эумеланина в меланоцитах. И в результате меланоциты накапливают феомеланин, что приводит к рыжей окраске. Второй вариант гена, o, позволяет клеткам накапливать эумеланин, и получается черная окраска. Как вы помните, в клетках млекопитающих женского пола одна X-хромосома случайно инактивируется, и это происходит в соматических клетках на ранних этапах эмбрионального развития. В результате соматические клетки можно разделить на два вида. Еще в эмбриональном развитии предшественники меланоцитов мигрируют из соединительной ткани в кожу эмбриона и там образуют островки из клонов. Как результат, шерсть кошки покрыта пятнами черного и рыжего цвета. Интересно, что первая клонированная кошка, CopyCat, полученная методом переноса ядра соматической клетки, была клоном трехцветной кошки по кличке Rainbow. Однако, к удивлению создателей, CopyCat совсем не выглядела как копия, она даже не была трехцветной, и у нее не было рыжих пятен. Таким образом, стабильное состояние инактивированной X-хромосомы сохранилось даже после пересадки ядра и репрограммирования в яйцеклетке. Стабильность эпигенома ложится в основу широкого круга явлений, которые объединяются термином «эпигенетическая память». Это наследуемые эпигенетические изменения, вызванные стимулами в прошлом. Исследователи выделяют несколько типов эпигенетической памяти. Первый тип эпигенетической памяти связан с развитием организма. Мы помним, что организм состоит из десятков типов клеток, которые не просто разбросаны по телу случайным образом, а располагаются в строго определенном месте. И при этом, несмотря на распространенное мнение, руки всегда растут из плеч, причем одна всегда левая, а другая всегда правая. Сложная программа развития органов задается на ранних этапах развития благодаря транскрипционным факторам, которые создают различные транскрипционные программы. И это программы поддерживаются и на поздних этапах развития уже в отсутствие изначальных сигналов. Происходит это благодаря активности эпигенетических регуляторов, которые поддерживают стабильное активное или стабильное неактивное состояние генов. В результате там, где в эмбрионе закладывались крылышки, лапки уже не вырастут. Это так называемая клеточная память. Мы обсудим примеры клеточной памяти в будущих лекциях. Еще один пример эпигенетической памяти — это так называемая транскрипционная память, которая позволяет клеткам быстрее, надежнее, эффективнее реагировать на стимулы при их последующем воздействии. Одной из хорошо известных моделей транскрипционной памяти является ген под названием INO1 у почкующихся дрожжей. Этот ген кодирует инозитолтрифосфат-синтазу, важный фермент, необходимый для синтеза фосфолипидов. После активации ген INO1 перемещается из нуклеоплазмы на периферию ядра посредством взаимодействия с комплексом ядерной поры. И после репрессии INO1 остаются связанным с ядерным поровым комплексом в течение трех-четырех будущих поколений. Таким образом, положение репрессированного гена INO1 вблизи ядерной поры представляет собой эпигенетическое состояние. Находясь на периферии ядра, недавно репрессированный INO1 готов в транскрипционной реактивации. Расположение INO1 вблизи поры митотически наследуется, хотя молекулярных механизм, ответственный за восстановление положения INO1 рядом с порой после клеточного деления, до сих пор полностью не изучен. Вблизи ядерной поры ген INO1 связан с преинициаторным комплексом РНК-полимеразы, и после репрессии полимераза не уходит, она остается связанной с промотором INO1 в преинициаторной форме. И для начала транскрипции достаточно фосфолировать C-концевой домен полимеразы. Аспекты транскрипцонной памяти INO1 эволюционно консервативны и также встречаются в клетках млекопитающих и человека. Например, главный ген гистосовместимости второго типа HLA-DRA индуцируется гораздо быстрее и надежнее, если клетки ранее подвергались воздействию интерферона-γ. Этот ответ сохраняется в течение по крайней мере четырех митотических поколений и связан с деметилированием H3K4 в промоторе этого гена. Такое поведение широко распространено. Из приблизительно 650 генов, которые индуцируются интерфероном-γ, почти 250 проявляют более быструю или сильную активацию при последующей обработке интерфероном-γ. Молекулярный механизм интерферон-γ индуцированной памяти очень похож на транскрипционную память гена INO1 у дрожжей. Однако, в отличие от дрожжевого INO1, ген DRA, о котором говорилось сейчас, не локализуется вблизи ядерной поры, а взаимодействует с белками ядерной поры в нуклеоплазме. Последний тип эпигенетической памяти относится к переносу наследственной информации будущим поколениям, то есть к эпигенетическому наследованию. Считается, что воздействие различных факторов на организм приводит к эпигенетическим изменениям, которые теоретически можно передать будущим потомкам. Однако оказывается, что возможности эпигенетического наследования крайне ограничены, и мы обсудим, почему это так, в последней лекции данного модуля. Следующую лекцию мы посвятим вопросу о том, есть ли у клеток жизненный опыт.