[МУЗЫКА] [МУЗЫКА] [МУЗЫКА] Белки-рецепторы — это молекулы на поверхности клетки или в ее цитоплазме, которые изменяют свою пространственную конфигурацию в случае воздействия на нее адекватного стимула. И получается вот такая вкратце цепочка: адекватный стимул, изменение конформации, каскад внутриклеточных событий. В зависимости от того, какие сигнальные пути запустит данный рецептор, их классифицируют на несколько групп. Первая группа — это рецепторы, которые сразу же еще являются и ионными каналами. Такие каналы могут открываться под действием разных стимулов, но на сегодняшний день наиболее изученными являются никотинчувствительный рецептор для ацетилхолина. Это хемочувствительный канал, он открывается при воздействии специфических лигандов. Работает такой канал в первую очередь в межнейронных или в нервно-мышечных контактах. Вот посмотрите на его структуру: в этом рецепторе есть пять полипептидных субъединиц — в модели они покрашены разными цветами. Стенки ионного канала сформулированы сразу всеми пятью этими субъединицами, а каждая субъединица четыре раза проходит через мембрану. Поворот всего на четыре градуса двух лиганд-связывающих единиц, после того как они провзаимодействовали с этим лигандом с ацетилхолином или похожими по строению веществами, они приводят к значительному смещению трансмембранных сегментов, и по́ра канала открывается. Соответственно, появляется поток ионов через рецептор. Рецепторы, которые являются ионными каналами, встречаются в нейронах центральной нервной системы, в мышечных клетках, в чувствительных нейронах обонятельного эпителия и в некоторых других клетках организма. Кроме того, существует довольно большая группа белков-рецепторов, которые обладают собственной ферментативной активностью. Обычно это интерорецепторы для внутриорганизменных сигналов, например, для инсулина. Они для нас не очень интересны, а вот третья группа — рецепторы, связанные с внутриклеточными ферментными системами, функционирование вот этой группы рецепторов давайте рассмотрим подробнее в силу их широкой распространенности и значимости. Очень часто рецепторы в этой группе являются хеморецепторами. Это, пожалуй, вообще просто самый распространенный вариант. Они находятся и на клетках в нервной системе — тогда они активируются медиаторами. Они могут находиться на мышечных клетках — тогда они активируются присутствующими в кровотоке молекулами. Но главное, что они воспринимают сигнальные вещества из окружающей среды — запах, вкус пищи, некоторые другие сигналы. По своей структуре самые распространенные белки-рецепторы из этой группы представляют собой трансмембранные белки, полипептидная цепь которых семь раз проходит через мембрану. Их и называют тренсмембранные семидоменные белки. Такой белок начинается снаружи клетки, а уже его последний хвостик будет находиться в цитоплазме. Трансмембранные участки связаны относительно крупными петлями. Главное, что они группируются вместе и образуют такую компактную структуру, но это не канал. Трансмембранные семидоменные белки сопряжены со специфическим белком — так называемым G-белком. Вот через него будут реализоваться внутриклеточные эффекты. И вот для соединения этих двух белков друг с другом особенно важна последовательность аминокислот в третьей внутриклеточной петле. Особенность строения G-белка состоит в том, что он способен связать молекулу гуанинтрифосфата. За это его и называют ГТФ-связывающий белок, именно поэтому у него появляется данная буква в приставке. Он состоит из трех субъединиц — альфа, бета и гамма. И в неактивном состоянии субъединицы связанны друг с другом, находятся возле мембраны. Но как только изменения в рецепторе передаются на этот белок, то он распадается на субъединицы, и происходит передача сигнала к цитоплазматическим структурам. При этом энергия присоединенного гуанинтрифосфата будет потрачена. Схематически работа рецептора и G-белка выглядит примерно таким образом. Лиганд соединяется с рецептором, происходит изменение конформации рецептора, передача этих изменений на G-белок. Альфа-субъединица, соединившись с гуанинтрифосфатом, отходит от G-белка, активирует следующее звено функциональной цепочки — какой-нибудь белок-фермент. И вот от вида активированного фермента будет зависеть вариант вторичного посредника — вещества, которое осуществляет сигнальную функцию внутри клетки. Вот на них давайте задержимся. Один из самых распространенных и изученных вторичных посредников — это циклический аденозин монофосфат, цикл АМФ. Он образуется, если включается фермент аденилатциклаза. Концентрация цикла АМФ будет существенно превышать концентрацию того лиганда, который подействовал на рецептор, то есть на этом этапе уже происходит усиление сигнала. Цикл АМФ активирует другие цитоплазматические белки, например, протеинкиназы. Протеинкиназы присвоено название той группе белков, которые способны фосфорилировать еще кого-нибудь. В результате фосфорилирования — присоединения остатков фосфорной кислоты — у этих следующих на этапе белков изменяется ферментативная активность, изменяется, может быть, их положение в клетке, их взаимодействие с другими белками. То есть появляется тот или иной клеточный ответ. То есть когда у нас активированный G-белок распался на субъединицы и альфа-субъединица активировала аденилатциклазу и простимулировала синтез цикла аденозинмонофосфата, то активность аденилатциклазы будет продолжаться до тех пор, пока ее продолжает стимулировать альфа-субъединица. Но альфа-субъединица постепенно как раз расщепляет гуанинтрифосфат до гуаниндифосфата и фосфата. При этом высвобождается энергия, но главное, что альфа-субъединица после этого процесса отходит от аденилатциклазы, снова объединяется со своими бета- и гамма-субъединицами. G-белок снова готов к работе, а синтез цикла АМФ прекратился. Другой важный распространенный эффект, который тоже может быть проактивирован альфа-субъединицей G-белка, называется фосфолипаза-C. Этот фермент, он околомембранный, и он расщепляет мембранный фосфолипид на два не очень равных по массе кусочка. Образуются два вторичных посредника: инозитолтрифосфат, который будет взаимодействовать с каналами для кальция во внутриклеточной мембранной системе, а ионы кальция — это оказывающие очень многочисленное влияние на различные биохимические процессы внутри клетки ионы. А второй внутриклеточный посредник — диацилглицерол, он останется около мембраны и активирует очередной фермент — протеинкиназу-C. А уже протеинкиназа, как всякая протеинкиназа, займется фосфорилированием следующих белков. А эти белки могут играть важную роль в способности клеток к движению, к секреции, к трансмембранному транспорту и так далее. То есть получается, что рецепторы, сопряженные с G-белком, обеспечивают достаточно вариативный, но гибкий механизм трансформации внешнего сигнала у молекулы вторичных посредников, которые работают в цитоплазме клетки. Вот опять-таки, если вкратце, то схема представляется так: рецептор взаимодействует с лигандом, активируется G-белок, активируется фермент, который синтезирует молекулы вторичного посредника, идет дальнейшая активация других внутриклеточных ферментов и формирование клеточного ответа. Количество рецепторов на мембране находится в динамическом состоянии, оно непостоянно, регулируется физиологически, может изменяться при заболеваниях, под влиянием каких-то терапевтических средств, но при длительной активации рецепторов сигнальным веществом сигнал тоже не будет вызывать эти ответы в клетке бесконечно. Клетки теряют свою чувствительность, происходит десенситизация. И вот это явление дает возможность клеткам воспринимать именно изменение в концентрации сигнального вещества, а не его какую-то абсолютную концентрацию. Десенситизация может быть достигнута разными способами. Во-первых, может произойти обратимое фосфорилирование этих активированных рецепторов, особенно как раз если вторичный посредник активирует работу протеинкиназы. После фосфорилирования рецептор меняет свою структуру. Он, может быть, и нормально связывает лиганд, но G-белок он уже точно не способен активировать. Чувствительность потом будет восстановлена, когда произойдет дефосфорилирование каким-нибудь другим ферментом, которого достаточно много в цитоплазме клетки. С другой стороны, может произойти просто уменьшение количества рецепторов на поверхности клетки в результате эндоцитоза, то есть мембрана прогибается, формируется пузырек, содержащий внутри себя рецептор. Он уходит от мембраны, сливается с лизосомой и расщепляется. Таким способом количество рецепторов может снижаться в несколько раз. Но вот тут восстановление чувствительности клетки произойдет только после синтеза новых рецепторов и их встраивания в мембрану. Ну и наконец, десенситизация, в общем-то, может наблюдаться, если произойдут изменения в G-белках.
