《生物学概念与途径》课程由饶毅2008年在北京大学设立和主持，面向所有大学生和研究生，目的是让年轻的学生了解生物学历史上，一些重要的概念是如何提出的，一些重要的途径和方法是如何用来解决重要且有深刻意义的生物学问题的。 大部分内容由饶毅讲授，带着大家一起解读1866年孟德尔的遗传学论文，解读1910年摩尔根的果蝇论文，解读1944年Avery、McLeod、McCarty如何提出DNA是遗传物质的论文。这些经典性的工作，让我们从思想上理解科学研究是怎么做的。 北京大学物理系的汤超教授、哈佛大学的谢晓亮教授、北京生命科学研究所的王晓东教授、北京大学化学院何川教授、清华大学的施一公教授、北京大学的植物生物学的邓兴旺教授和顾红雅教授，分别从物理的定量、化学与生物的交叉、生物化学的经典实验、化学角度的生物大分子、结构生物学、现代农业生物技术与种业发展、驱动演化的“力”等多学科，多角度讲授重要的概念和途径。 本课程重思想，重交叉，重培养学生的科学能力；培养科学研究的价值观（比如判断什么是好的科学），力求为未来科学探索树立参照系；老师提供一个起点，能看的多深，发展多远，取决于同学们的天赋和努力。 希望大家通过我们的慕课有所收获。
5. 金属蛋白
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生物学概念与途径
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生物分子的化学基础-何川
化学生物学是现代化学与生命科学交叉的新兴领域。生物大分子本质是化学分子，生命过程亦遵循着物理、化学法则。本次课程主要围绕蛋白质、核酸的各级结构，以化学的视角，审视这些生物大分子的分子基础，给生物大分子以全新的视角。另介绍了2015年诺贝尔化学奖的工作——DNA修复机理。
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饶毅教授
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差不多有一半的蛋白是金属蛋白，而这些金属蛋白，它的function
是critical。我和各位已经说过了sodium 、potassium、calcium，
你首先必须需要这些金属来中和你的电性。而这个frist row transition metal，第一类的这个
transition metal，过渡金属，在生命体里头至关重要。
金属蛋白有各种作用，它首先结构的作用。
绝大多数的这个transcriptional factor，在我们的细胞里面，在哺乳动物里头
transcriptional factor都长得这样。
这一边这叫zinc finger，这一边是识别DNA序列的。
它是一个很小的module，每一个东西识别很少的 3-4个base，你把它串起来可以识别20多个。
每个哺乳动物里头可能有好几百到上千个这种东西，它是用一个锌来把它fold起来的，
这是一个结构的。Osmotic balance，我和大家说过了，charge carrier，
你必须得有这个东西。Catalyze redox-inactive reactions，很多像
合成DNA，合成RNA，合成peptide，所有的这些大分子的合成和降解都是用金属蛋白来做的。
为什么要用金属蛋白？你不用金属蛋白也能做，但是有金属蛋白的话效率会很高。
大家想我们这个DNA一共是多少？30亿个碱基对，每当我replicate
的时候，我要做30亿个反应，你合成另外一条链的DNA
要做30亿个反应。30亿个反应，你要是做的一秒钟一个反应的话你完蛋了，right？你一秒钟要做好几百个反应。
你一秒钟要做好几百个反应的话，没有金属来催化的话你是办不到的。
所以这是为什么你看所有的大分子合成和降解都是金属蛋白来做的。
那作为化学家来讲，这些东西就留给生物学家去研究就行了，因为这玩意技术含量不高， 我们都不做它这个东西。
技术含量高的是这些氧化还原的反应，才真正是化学家感兴趣的。
这些氧化还原反应，到现在化学家也重复不了，如果能重复的话那就不得了了。
还有就是electron transfer，我给大家介绍一些这个氧化还原反应，
它的重要性，很多东西我们根本就做不了。在氧化还原反应里面一大类是electron transfer。
这个很重要了，我刚才给大家讲过了，我们身体上就是一个 wire，但它不是铜的这个wire，它是这个金属蛋白的wire。
是每一个金属的氧化还原反应，它拿一个电子再失一个电子，拿一个电子再失一个电子，
电子就是通过这样从这边跳到那边的，OK？氧气大家知道， hemoglobin它是bind氧气的。
我们用的是hemoglobin，血是红的。
那么蚯蚓的血也是红的，它用的不是hemoglobin，它是另外一个金属蛋白是铁的。
大家知道那个龙虾，现在开始吃龙虾了，你去吃龙虾，你看一下它的血是什么颜色的？
Come on.
没有人吃龙虾吗？蓝色的，龙虾没有红色的血液，是蓝色的血，
它载那个氧气的蛋白是铜。
目前我们就知道这三种。钒vanadium，我一直觉得血里面应该有，
vanadium也可以载氧气，它basically 就需要一个金属，来reversely bind oxygen。
这是蚯蚓的载血的蛋白。
剩下来这些反应都不得了：cytochrome c oxidase，
所有的人体的能量都是从这儿来的，这是把oxygen和electron combine，再和水
combine在一起。这就是oxygen 到这儿来，跟electron产生水，
然后产生transmembrane gradient，right？你吃下去的东西，
这是你的那个早上吃的，接下来之后，变成了electron，
right？通过 electron transfer。然后，你呼进氧气，
进来了之后，在cytochrome c上，变成了水。
然后结果呢，是产生这个transmembrane的gradient，
把proton pump到另外一边去了。这个 transmembrane的gradient，这边的
proton多了，这个transmembrane的
gradient，它relax的情况下把
ADP 变成了ATP，然后这些ATP提供能量。
所有的biological的能量都是通过这个chemical 的transmembrane的gradient。产生这个
gradient是用cytochrome c、用electron 跟oxygen来产生这个gradient的。
这是为什么你要吸，你要用氧气的原因。
这个蛋白cytochrome c oxidase它是一个铁跟铜的蛋白，没有铁跟铜
没法干这些事儿。我们现在没有任何一个chemist 能把这个东西做出来，right？impossible。
Photosynthesis这更厉害了， 这玩意儿直接把就是所有的叶子，所有的地球的能量都是
太阳的光照下来，然后把水split
成oxygen，right？然后变成carbon- hydrogen。
怎样去把water split成oxygen、hydrogen ？我们到现在没人能做到，如果能做到的话，直接就用太阳能了。
作为chemist 来讲，最大的一个dream就是能够mimic这个
photosynthesis。这个东西是什么东西？就是四个锰，
再加一个钙，就这么一个center，
把水在常温下split成oxygen跟 hydrogen，或者proton这种case。
这玩意儿现在在全世界popular
得不得了，应对能源危机，popular 得不得了、不得了。所有的人都是来想mimic
这个，你说charge separation、silicon， whatever，end of the day，
你必须得split water ，其他的都是假的。所有的人跟你在讲这些energy都是在骗你，
没有人能做到的，所有人都不要信他，都是在骗你，没有人能做到。
你要真的做energy的话，你必须要split water，因为这是最cheap的。
你找不到另外一个stock比water还要cheap，产生oxygen跟hydrogen。这个从
70年代、80年代的时候，大家已经做了10 年了，没做下来，然后这个领域就大概沉寂了20年。
然后最近干的所有的事儿都是把70年代、80年代的事儿拿过来重新炒了一遍，
没有什么区别。
小分子的activation这些也不得了，methane，
methane activation。大家知道你到中东去到油田里头，或者你在中国有些比较落后的地方，你去油田里头，
你看见那个火在上面烧，还记得吗？那在烧什么东西？在烧methane。
为什么？你看石油，它不是一个homogeneous的，它有长链的跟短链的，
长链的是液体，短链的是气体，气体跟液体基本上是一样多。
长链的液体很容易运，气体没法运。
现在可以了，用石油管道，绝大多数的气体都给烧掉了，
因为要不然你要铺这个天然气的管道。绝大多数的气体都烧掉了，因为它这里面好比有三分之一的气体，
三分之二的液体，液体拿出来运过来，因为它放到船上容易运；气体你得修这个天然气管道， 这个天然气管道的投资不得了。
如果不修的话，它就把它烧掉。
在美国的话是把它重新打到地底下去，或者通过天然气管道用。
但是，如果能把这个东西变成醇的话它就成液体了。
你就做一步氧化，做成methanol或者 ethanol，它就成液体了，这样的话就可以装到船上运了。
谁要是能做这件事的话，你明天就比，估计跟比尔盖茨一样有钱了。
Period，你去想想有多少的液体，多少的能源你可以变成液体。
这个就是说作为chemistry的No.1、
No.2、No.3 challenge就是 photosynthesis、cytochrome c和methane
oxidation，意义是巨大的，每个人都知道。
Bacteria能干这事，专门就有各种各样的bacteria，它就靠 methane，它就靠甲烷、乙烷来生存。
这个bacteria可有意思了，把它放在水里面，你这边插个管子是 oxygen，那边插个甲烷的管子它就长了。
再给它一点儿什么铜、铁，它用的就是铜跟铁的蛋白。它怎么去做 这件事儿呢？我们现在还不知道，作为chemist离这个还差得远。
Nitrogen，大家知道30年代的时候，我讲故事讲得太多了。
30年代的时候，那个欧洲大陆面临的一个巨大的危机是什么危机？
它那个土地里面的氮用完了。
它没法长庄稼了，它土壤里头存在的氮已经没法
support了，通过天然的固氮的这个菌来长没法长了。
然后呢，一个scientist发现了用高温、
高压的情况下固氮，人工固氮这解决了很多问题。现在有个问题是磷。
磷嘛，你从磷矿里头直接采这也是个很大的问题，我到时候再跟大家重新说一下。
固氮这个问题从30年代、40年代解决了之后，我们现在用的
肥料都是直接从氮气里面固的，而不是生物固氮。生物固氮根本跟不上我们现在这个人的 population。
你看60亿个人，你生物固氮能养上5亿个人就不错了。
通过生物固氮的方式，有60亿个人你要吃这个
食物的话，你必须得用这个人工的固氮。那人工的固氮，全球1%
的能量都花在人工固氮上，所有能量1%人工固氮，
因为它需要高温、高压。你如果能把温度降个50
度，压力降个一半，那again，
你就基本上省了全世界0.5%的能量。That's huge！
它是一个很大的蛋白，我给大家一会说不定要show一下，这个蛋白就更大了，因为这个
chemistry是非常难的。很多人在做， 包括我认识的一个，他得了诺贝尔奖了，什么事也不做了，就做固氮，
反正大概人生也没追求了。这是hemocyanin，
这是这个lobster里面的，这个龙虾里面的
载氧的蛋白，两个铜、蓝色的。这是这个龙虾里面它怎么样
可逆地bind oxygen。Heme、
我刚才给大家讲的cytochrome c、electron transfer。可以看见，这是
cytochrome c，electron来了之后，四个电子，oxygen
来了之后，在这边，这就是cytochrome c，这是人体的、所有的生物的
发电厂。所有的energy从这来的，这是你吃的早饭，
油条也好、豆浆也好，都来这了，可能不是豆浆吧，主要是油条。来到这儿，oxygen
变成水，但是形成一个transmembrane gradient，这个 transmembrane gradient
relax产生ATP。
它的acute site，这是一个卟啉 porphyrin和一个铜的一个中心。
Chemistry很多人在做这个。这是固氮的，大家可以看见 electron transfer，
electron donor来了之后，这个电子到这，它一共要八个电子。这个
chemistry只要六个电子，但是在nature里头它是八个电子，
八个电子跳进来，然后到这个FeMoco，在这个地方氮气进去变成了ammonium，
在常温下。这个 玩意儿是八个，是一个
amazing的cluster，它是一边三个铁，
然后通过cluster，它是一个纯无机的
cluster，中间是一个amazing的6配位的碳。
6配位的碳，大家知道配位都是，碳是4个，4
配位，这个是唯一一个6配位的碳。如果感兴趣的话，你就看一下
nitrogenase，有很多的文章。怎么work
的，我们到现在也不知道。Photosynthesis这是water
到oxygen的process。大家可以看一下这是一个low resolution
的，我到high resolution的我已经没有download 了。这中间是四个magnesium和一个calcium的center。
这是一个CO到CO2，另外一个enzyme 叫CO hydrogenase。
这个enzyme很重要，因为我们自然界不停地 build up carbon monoxide，如果没有一个
天然的机制去掉carbon monoxide，我们早就被。因为这玩意儿不就是那个天然气嘛，
你早就中毒了。这东西bind，你为什么中毒就是这东西bind，一氧化碳。
大气里头也不停地产生一氧化碳，从生物里头不停地产生一氧化碳。因为这个
蛋白质的存在，一氧化碳被不停地改变，convert到 carbon dioxide。
它的active center 在这个地方，你看见这两个电子的转移，这是一个很好的example，
电子转移，这是相互之间10个angstrom，电子从这跳到这，跳到这，再跳到下一个蛋白质把电子带走。
这个细菌它就用carbon monoxide作为它的食物。
我刚才给大家讲的甲烷的那个细菌，它用甲烷作为食物。这个它用 carbon monoxide，它一次拿到两个电子。
就像你早上吃的一样了，它吃的是这玩意儿，它一次拿两个电子，你吃的一次能拿六到八 个电子。
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